技術名稱 樹枝巨分子狀兩性物之合成方法
計畫單位 高雄醫學大學
計畫主持人 高佳麟
技術簡介
樹狀巨分子兩親物 (dendrimer amphiphile, 簡稱DA)為一包括親水及疏水片段之樹狀化合物。其分支結構具有高密度之表面官能基,可以提供與目標分子強相互作用。樹狀巨分子骨架之兩親物可經由自組裝形成巨分子,從而降低合成巨分子之成本及所需之時間。除於材料科學有許多應用外;近來也被廣泛應用於奈米醫學,其自組裝巨分子可用於輸送基因、藥物、及顯影劑,配合特定表面官能基,可以提供特異性輸送。
雖然具有強大的生醫應用性,然而截至目前,樹狀巨分子兩性物之合成仍停留於傳統之液相合成方法,需逐步製備產物及重複的純化過程;更由於其兩親性,僅有少數溶劑可以完全溶解產物,溶解度有限限制其可用之反應及純化方式;這些特性更加耗費大量人工及成本,所得產品也難以達到生醫研究及臨床應用之標準。
為此,我們開發了一固相合成方法。藉由使用不溶性之樹脂,將所需的樹枝狀結構於樹脂上製備。固相合成可使用過量試劑以完全反應性並抑制副反應,而提高產率;進一步提高最終產品的純度。最後,藉由使用了安全捕獲樹脂( safety-catch resin),可於切裂步驟導入親脂性基團,得到高純度產品;如此一來,避免了親水和疏水段結合過程中的溶劑不相容的問題。且由控制使用疏水性片段的量;所得之兩親性產品和剩餘的樹脂樹突片段可以通過簡單的過濾分離。
於樹脂切裂步驟中發現混合溶液可以解決長鏈烷類溶解問題,也可以克服低溶解度的困難。且利用微波加熱有助於提升產率和縮短反應時間。藉由控制樹脂切裂步驟中反應物當量,可以得到高純度產物化合物,無需管柱層析或多次透析,這兩方法是傳統的純化方式也是造成產率低下的主因之一。
此發明提供一簡便、經濟的策略製備多元的共軛物以利廣泛之應用。所需之製備時間僅為傳統液相合成之1/5~1/10;且此法可於固相合成儀上操作,有潛力達到GMP生產的目標。
科學突破性
為樹狀巨分子兩性物,發展了一個safety-catch 樹脂,以在斷切步驟引入疏水片段。藉此,疏水和親水片段可以各自合成及鑑定,再於斷切步驟耦合。藉由控制疏水片段的當量,將最終產物限制限制於僅有兩性物及殘餘的樹脂-樹狀片段;二者可以過濾分離。此外,固相合成方法可用過量試劑來增加反應性,以提高純度。
產業應用性
在生醫應用中,可調控自組裝能力可提高輸送載體的效率。由於樹狀巨分子兩性物之自組裝與環境有相當關連,因此其自組裝分子是有效的輸送載體。此外,由於其高密度之表面官能基,自組裝分子也是有效的抗菌劑和人工疫苗。基於此次所報導的技術,樹狀巨分子兩性物首次達到了臨床應用的標準。也可快速生產,而發現其他應用潛力。
關鍵字 自組裝 兩親性分子 樹狀巨分子 固相合成 輸送載體 抗菌劑 疫苗 藥物 顯影劑 兩親性分支胜肽
備註
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